Adagrasib 货号 T8369，一名 MRTX849，是一种好吃服、突变选拔性的 KRASG12C 共价阻难剂，具有潜在抗肿瘤活性。它将 KRASG12C 锁定在非活性的 GDP 筹商构象中，阻难 KRAS 依赖性信号转导。
01
作用机制
伸开剩余85%Sotorasib 和 Adagrasib 是选拔性 KRASG12C阻难剂。KRAS 卵白是一种信号转导 GTP 酶，可在活性 GTP 筹商型和非活性 GDP 筹商构象之间切换。KRASG12C 是一种特定的 KRAS 亚突变，是第 12 个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，而 Sotorasib 和 Adagrasib 齐不错与 KRASG12C 突变体的半胱氨酸残基共价筹商，将 KRAS 卵白锁定在非活性现象，其卑劣信号传导效应被阻断，达到抗肿瘤的成果，且不影响野生型 KRAS [1]。
KRAS 不错通过水解 GTP 上的 γ 磷酸盐将 GTP 转化为 GDP。KRAS 的非活性和活性现象分手由 GAP 和 GEF 改换。RTKs 是第二大类细胞名义受体，具有庸碌的功能，包括促进 KRAS 激活和随后的多种效应通路，雅博(中国)app尤其是 RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路。与野生型 KRAS 比拟，野生型 KRAS 在非活性和活化现象之间保握均衡，半胱氨酸 12（C12）突变破裂了 KRAS 的 GTP 酶活性并锁定在 GTP 筹商现象。比拟之下，小分子药物 sotorasib （或 adagrasib）不错与 KRAS-G12C 卵白中的 C12 酿成共价键，导致 KRAS 处于非活性现象。
▲ 致癌KRAS信号传导
02
利用标的
Sotorasib 是第一个 KRASG12C 好意思国食物药品监督料理局（FDA）批准用于调养 KRASG12C 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的阻难剂[2]。自后，FDA 还授予 Adagrasib 糟蹋性疗法认定，四肢既往全身调养后具有 KRASG12C 的 NSCLC 患者的潜在调养选拔。
KRASG12C 是一种特定的 KRAS 亚突变，约占整个 KRAS 突变的44％，其中 非小细胞肺癌腺癌 中最常见，其次是 大肠腺癌 和 胰腺癌，众人每年跳跃 10 万东谈主确诊为KRASG12C突变，Sotorasib 为癌症调养提供了新发现。临床前和临床推敲标明，细胞分化、分子活化和基因突变不错促进对 KRASG12C 阻难剂（包括 ARS-1620、sotorasib 和 adagrasib）的内在或赢得性耐药[1]。
▲ KRASG12C突变实体瘤患者口服Sotorasib药-时弧线
03
文件精选
著述标题：PAK and PI3K pathway activation confers resistance to KRASG12C inhibitor sotorasib
推敲概览：本文推敲团队 缔造了Sotorasib耐药细胞系（包括胰腺癌和结直肠癌细胞 MIA PaCa-2 和 SW1463，肺癌细胞系 LU99 和 LU65 ），并探索了在这些耐药细胞系中激活的信号通途经火在 sotorasib 耐药中的作用机制[3]。
文中使用Sotorasib缔造耐药细胞模子。
▲sotorasib 调养对耐药细胞的影响分析
著述标题：DNA replication stress and mitotic catastrophe mediate sotorasib addiction in KRASG12C-mutant cancer
推敲概览：本文主要推敲了KRASG12C突变癌症中的 sotorasib 成瘾的潜在机制，实践标明是通过 MAPK 通路多动、DNA 毁伤、复制应激和有丝分裂可怜介导的[4]。
文中实践推敲使用sotorasib缔造癌细胞耐药模子；用sotorasib（2%羟丙基甲基纤维素）灌胃赐与肿瘤模子小鼠。
▲ sotorasib 和 encorafenib耐药细胞模子实践情况
著述标题：The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance
推敲概览：本文主要综述了共价 KRAS-G12C 阻难剂 sotorasib 和 adagrasib 用于调养佩戴 KRAS-G12C 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），但绝大多半患者对 KRAS-G12C 阻难剂调养无反映，主淌若由于细胞、分子和遗传机制引起的内在或赢得性耐药。普及对肿瘤微环境中药物反映的证据可能会陆续促进KRAS-G12C阻难剂的绸缪、熟悉和临床利用[1]。
▲ KRAS-G12C 阻难剂（包括 ARS-1620、sotorasib 和 adagrasib）的内在或赢得性耐药雅博体育app
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